Sisters&Brothers is een warme en authentieke comedy over de unieke band tussen broers en zussen. We maken kennis met vier stellen van broers en zussen die op de een of andere manier iets met elkaar te maken hebben.
Nikki is een ambitieuze actrice die droomt van Hollywood. Ene Henry beweert daar veel mensen te kennen en Nikki gelooft zijn beloften. Maar eerst moet ze haar sceptische zus Maggie nog zien te overtuigen.
Justin is een populaire jonge acteur in Los Angeles. Als zijn broer Rory op bezoek komt, maakt Justin veel indruk op hem door hem van het vliegveld te halen met zijn nieuwe Porsche. Daarmee wakkert Justin onbedoeld Rory´s aloude jaloezie weer aan.
Louise wordt wanhopig van het gedrag van haar manisch-depressieve broer Jerry. Als hij in aanraking komt met de politie, krijgt zij onverwacht hulp van Jerry´s excentrieke advocaat.
En Marion wordt op middelbare leeftijd herenigd met haar dochter Sita, die 25 jaar eerder werd geboren na een liefdesaffaire met een sekteleider. Marion is dolblij, maar haar andere dochter Sarah heeft ernstige twijfels over de bedoelingen van haar nieuwe zus.