Na de dood van zijn vader ontmoet de aspirerende Newyorkse schrijver Sal Paradise de losbandige en avontuurlijke Dean Moriarty.
Dean is een jonge ex-gevangene, volbloed charmeur en echtgenoot van de zeer vrijgevochten en verleidelijke Marylou.
Het klikt meteen tussen Sal en Dean, die beiden als de dood zijn om hun verdere leven in dagelijkse sleur te slijten.
Samen met Marylou vertrekken ze op roadtrip door Amerika. Snakkend naar vrijheid beginnen ze aan een ontdekking van de wereld, anderen en zichzelf.